Full Moon ha come protagonista una ragazza di 12 anni chiamata Mitsuki Koyama. Mitsuki ha una buona voce e desidera diventare una cantante come il padre, ma è affetta da un cancro alla gola, che può essere curato solo asportando le corde vocali. Una sera Mitsuki vede sbucare dal suo poster astronomico sulla la Luna piena, attaccato alla parete, due shinigami (messaggeri di morte), Takuto e Meroko, che solo lei riesce a vedere. I due formano il gruppo Negi Ramen (o Spring Onion Noodles) e hanno il compito di prendere l'anima della ragazza al momento della morte e di impedire a chiunque di salvare la sua vita. Mitsuki, scoprendo dai due che morirà nell'arco di un solo anno proprio a causa del tumore, si convince di doversi affrettare a diventare a tutti i costi una cantante famosa. Per poter superare il provino da Idol, però, la ragazzina dovrebbe avere per regolamento minimo 15 anni: fa così un patto con Takuto per essere trasformata in una ragazza di 16 anni. Da sedicenne la gola della ragazza sembra tornata sana e capace così di cantare ad alta voce senza alcuna difficoltà. Grazie al suo talento Mitsuki vince l'audizione ed inizia così la sua carriera nella musica sotto il nome di Full Moon (traduzione inglese di "Mitsuki") per nascondere la sua vera identità.
Nella vita di Mitsuki è presente anche Eichi Sakurai, un ragazzo di 16 anni con cui aveva vissuto nell'orfanotrofio (quando lui era quattordicenne), e da cui si era dovuta distaccare a causa della sua adozione che lo aveva costretto a trasferirsi in America. I due ragazzini si erano ripromessi che entrambe avrebbero realizzato i loro sogni: Eichi sarebbe diventato astronomo e lei una cantante. Mitsuki, dunque, non solo ha intenzione di realizzare il suo sogno, ma ha anche il desiderio di cantare per sperare che Eichi, ascoltando le sue canzoni, ritorni in Giappone nuovamente e potergli così confessare i propri sentimenti prima della sua morte.
Successivamente Mitsuki incontra altri messaggeri di morte, Izumi e Jonathan, e fa amicizia con Madoka una Idol rivale.
Poco dopo la prima audizione la trama dell'anime si distanzia molto da quella del manga, pur mantenendo il tema di fondo.
